Studio retrospettivo multicentrico sulla valutazione dell’efficacia di Rituximab nei pazienti affetti da Sclerosi Multipla recidivante precedentemente trattati con farmaci ad elevata efficacia (RENEGADE)

Introduzione: la gestione della sclerosi multipla (SM) ad elevata attività prevede l’impiego di terapie modificanti la malattia (DMTs) ad alta efficacia come fingolimod (FTY), natalizumab (NTZ), cladribina (CLD) o alemtuzumab (ALM) allo scopo di ridurre la frequenza delle ricadute, l'accumulo di disabilità e il rischio di sviluppo di atrofia cerebrale [1]. Tuttavia, in alcuni pazienti si rende necessario sospendere i trattamenti ad elevata efficacia per motivi di sicurezza (es. rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva [PML]), gravidanza, scarsa tollerabilità, o inefficacia. In tali pazienti, le opzioni terapeutiche sono limitate. In particolare, la gestione di tali casi è ulteriormente complicata dall’elevato rischio di recidive e di comparsa di nuove lesioni o di lesioni captanti gadolinio (contrast-enhanced lesions; CELs) alla risonanza magnetica dopo la sospensione di tali terapie [2-9].
Negli ultimi 10 anni, numerosi studi hanno dimostrato l'efficacia degli anticorpi monoclonali anti-CD20 per il trattamento della SM. In particolare, è stato dimostrato che rituximab (RTX) è in grado di indurre una drastica riduzione dell'attività infiammatoria nei pazienti con SM recidivante (RMS) [10]. Tuttavia, ad oggi, gli attuali algoritmi di trattamento per la SM recidivante prevedono l’impiego di RTX solo come terapia di terza linea [11]. In particolare, in Italia, il rituximab è impiegato come trattamento off-label per i pazienti con quadri di malattia attiva.
Per tali motivi, sono attualmente disponibili poche informazioni sull'efficacia e la sicurezza di RTX come strategia terapeutica in caso di interruzione di DMT ad elevata efficacia.
Obiettivi: valutare l'efficacia e la sicurezza della terapia con RTX nei pazienti con RMS che hanno interrotto i trattamenti ad elevata efficacia (FTY, NTZ, ALM e CLD) per motivi di inefficacia o scarsa tollerabilità.
Criteri di inclusione: età >18 anni; diagnosi di RMS secondo i criteri McDonald revisionati (2010) [12]; precedente trattamento con DMT ad elevata efficacia (NTZ; FTY, ALM e CLD) per almeno 6 mesi prima di iniziare RTX; almeno un ciclo di RTX al dosaggio di 2000 mg (1000 mg al giorno 1 e al giorno 14); almeno 6 mesi di follow-up dall’inizio del trattamento con RTX; disponibilità di dati clinici (ricadute e valutazioni EDSS) e MRI.
Criteri di esclusione: diagnosi di SM primaria progressiva; diagnosi di neuromielite ottica; trattamento con RTX per altre condizioni mediche concomitanti; mancanza di dati di follow-up.
Metodi: tale studio retrospettivo multicentrico includerà i dati prospetticamente raccolti nel Registro Italiano Sclerosi Multipla sull'efficacia e la sicurezza di RTX nei pazienti precedentemente trattati con DMT ad elevata efficacia. Per valutare la progressione della disabilità, le valutazioni EDSS saranno confrontate al pre-basale (entro 6 mesi della sospensione della terapia ad elevata efficacia), al basale (prima di iniziare RTX), a 6±3 mesi (T6), a 12±3 mesi (T12), a 18±3 mesi (T18) e a 24±3 mesi (T24) dall’inizio del trattamento con RTX. Sarà calcolato il confirmed EDSS progression (CEW), definito come un aumento ≥1 punto o ≥2 punti del punteggio EDSS rispetto al basale che è stato confermato a 12 e 24 mesi di trattamento con RTX [12]. Verrà inoltre valutato il progression index (PI) a 12 e 24 mesi dall’inizio del trattamento con RTX. Raccoglieremo inoltre i dati relativi al tasso di recidiva annualizzato (ARR) durante il periodo di trattamento con i farmaci di seconda linea, durante l'ultimo anno precedente l'inizio della terapia con RTX e a 12 e 24 mesi dopo l'inizio della terapia con RTX.
Verrà inoltre valutata la presenza di CEL e l'eventuale aumento del numero di lesioni T2 cerebrali e/o spinali rispetto ai precedenti esami di risonanza magnetica. Ad ogni time-point, verrà infine calcolato il NEDA-3 definito dall’assenza di recidive, di progressione della disabilità e di nuove lesioni e/o CELs all’esame di risonanza magnetica. Tutti gli eventi avversi (AE) dall'inizio della terapia con RTX verranno registrati e classificati in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0.
Outcomes: (1) percentuale di pazienti liberi da recidive a T6, T12, T18 e T24; (2) ARR a T12 e a T24; (3) proporzione di pazienti liberi da progressione della disabilità a T6, T12, T18 e T24; (4) proporzione di pazienti liberi da nuove lesioni T2 e/o CEL all’esame di risonanza magnetica a T6, T12, T18 e T24; (5) proporzione di pazienti con NEDA a T12 e T24; (6) frequenza degli eventi avversi e loro grado.

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Introduzione e obiettivi L’introduzione di terapie ad alta efficacia (come natalizumab, fingolimod o alemtuzumab) ha trasformato la cura della sclerosi multipla recidivante-remittente. Tuttavia, la loro interruzione per problemi di tollerabilità, fallimento clinico o motivi di sicurezza — come il rischio di
leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) — può innescare una brusca riattivazione della patologia (effetto rebound). In questo scenario, rituximab — un anticorpo monoclonale che riduce i linfociti B — rappresenta una promettente opzione di salvataggio, sebbene i dati nella pratica reale siano ancora limitati. Questo studio multicentrico, condotto tramite il Registro Italiano Sclerosi Multipla, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di rituximab proprio nei pazienti costretti a sospendere trattamenti altamente efficaci.
Risultati L’analisi ha incluso 362 pazienti provenienti da 23 centri italiani che sono passati a rituximab. Il trattamento ha determinato una significativa riduzione sia delle ricadute cliniche sia delle lesioni infiammatorie alla risonanza magnetica, con esiti particolarmente favorevoli nei soggetti precedentemente trattati con fingolimod, alemtuzumab e cladribina. Sul piano della disabilità, il 27,6% dei pazienti ha manifestato una progressione indipendente dalle ricadute (PIRA) nei primi 2 anni, senza differenze rilevanti nei tempi di progressione tra i diversi trattamenti di provenienza. Il profilo di sicurezza è risultato ottimo: soltanto il 5% dei casi ha sviluppato eventi avversi moderati o gravi e non si è verificato alcun episodio di PML. Infine, un’età più matura e un punteggio di disabilità più alto all’inizio della terapia sono risultati associati a un rischio maggiore di progressione complessiva.
Conclusioni Rituximab si conferma una strategia di salvataggio efficace, sicura e ben tollerata per gestire i pazienti che devono interrompere cure ad alta efficacia. La sua capacità di contenere l’infiammazione e stabilizzare la disabilità ne fa una valida risorsa terapeutica (attualmente off-label), particolarmente utile nei quadri clinici più complessi, refrattari o ad alto rischio di ripresa della malattia.

Chisari CG, Lo Fermo S, Di Sapio A, Amato MP, Salemi G, Pesci I, Curti E, Ferraro D, Lugaresi A, Massacesi L, Inglese M, Gazzola P, Realmuto S, Fioretti C, Aguglia U, Montepietra S, Filippi M, Patti F; Italian Multiple Sclerosis and Related Disorders Register Group. Effectiveness of Rituximab in rElapsiNg Multiple SclErosis previously treated with hiGhly-Active Disease modifying thErapies (RENEGADE study). J Neurol. 2025 Dec 24;273(1):47.