Caratterizzazione della sclerosi multipla progressiva secondaria non attiva: sfide diagnostiche e valutazione deli fenomeni di progressione indipendente dall’attività di ricaduta

Il decorso clinico della sclerosi multipla (SM) è attualmente descritto, da un numero sempre maggiore di evidenze in letteratura, come un continuum di neuroinfiammazione e neurodegenerazione, che sfida la distinzione classica in fenotipi di malattia. I peggioramenti associati alle ricadute (RAW), paralleli a fenomeni di progressione indipendente dall'attività della ricaduta (PIRA) costituiscono infatti eventi rilevabili durante tutto il decorso della malattia. Le agenzie regolatorie, tuttavia, ancora considerano la divisione in fenotipi di malattia principalmente per scopi prescrittivi dei trattamenti modificanti il decorso della malattia (DMT). Ponendoci nel solco degli interrogativi di ricerca nella SM, precisi criteri diagnostici di progressione secondaria della malattia non sono ancora codificati, e i pazienti con SM progressiva secondaria (SMSP) inattiva attualmente non possono beneficiare di alcun trattamento specifico, a differenza delle forme attive per cui è prescrivibile terapia con siponimod. Inoltre, gli algoritmi utilizzati per le definizioni di PIRA e di SPMS possono sovrapporsi. I dati real-world dal registro italiano MS e disturbi correlati (RISM) hanno dimostrato di affrontare gli interrogativi di ricerca nel campo della SMSP. Un precedente studio del nostro gruppo, utilizzando i dati del RISM, ha confrontato le definizioni SPMS basate su una versione modificata dell'algoritmo di Lorscheider (DDA) e sui criteri di inclusione dello studio EXPAND, utilizzando la definizione del neurologo (ND) come gold standard, in termini di sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo, criterio informativo Akaike e area sotto la curva. I risultati hanno dimostrato che le definizioni data-driven hanno una maggiore capacità di catturare la transizione a SP rispetto alla definizione del neurologo e che l'accuratezza globale del DDA sembra essere superiore alla definizione basata sui criteri di inclusione del trial EXPAND.
Questo studio mira a confrontare le diverse definizioni SPMS data-driven, basate su una versione modificata dell'algoritmo di Lorscheider (DDA), sui criteri di inclusione dello studio EXPAND e del trial HERCULES (studio di Fase III per approvazione di tolebrutinib in pazienti SPMS non attivi) con la definizione data dall’intuito e dal giudizio del neurologo (ND). Valuteremo quindi gli eventi PIRA pre-transizione e post-transizione a una fase progressiva secondaria e l'effetto dei trattamenti sui fenomeni PIRA, valutando come questi possano influenzare l'accumulo irreversibile di disabilità nel tempo.

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Introduzione e obiettivi La sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP) è una fase della malattia caratterizzata soprattutto da un aumento della disabilità indipendente dalle ricadute. Riconoscere il passaggio alla fase progressiva rimane complesso, poiché infiammazione e neurodegenerazione si sovrappongono lungo il decorso della patologia. Il progetto ha caratterizzato i pazienti con SMSP senza ricadute utilizzando dati della pratica clinica del Registro Italiano Sclerosi Multipla e Patologie Correlate (RISM). Sono state confrontate la definizione basata sul giudizio del neurologo e una definizione algoritmica adattata dai criteri dello studio HERCULES, dedicato alla valutazione di tolebrutinib. Sono stati inoltre analizzati il ruolo della progressione indipendente dalle ricadute (PIRA) nell’accumulo di disabilità e i tempi di identificazione della fase progressiva.
Risultati La coorte comprendeva 20.306 pazienti con sclerosi multipla a esordio recidivante, provenienti da 125 centri italiani. La definizione clinica ha identificato 866 pazienti con SMSP (4,26%), mentre quella algoritmica ne ha individuati 1.603 (7,89%). I pazienti identificati mediante i criteri HERCULES presentavano un’età più avanzata al momento della transizione e una minore frequenza di ricadute successive rispetto a quelli classificati sulla base del giudizio clinico. La grande maggioranza degli eventi di accumulo della disabilità era riconducibile alla PIRA, osservata in circa l’88% dei pazienti con SMSP secondo le definizioni considerate. Il tempo mediano al primo evento PIRA risultava più breve nel gruppo identificato mediante l’algoritmo.
Rispetto alla definizione clinica, i criteri adattati da HERCULES hanno mostrato un’elevata specificità (93,4%) e una bassa sensibilità (37,6%), con una buona accuratezza complessiva. Sono state inoltre analizzate le differenze tra i centri del Nord, Centro e Sud Italia.
Conclusioni Lo studio evidenzia un sottogruppo di pazienti con SMSP senza ricadute, caratterizzato da ridotta attività infiammatoria clinica e predominanza della PIRA. I risultati sostengono il ruolo centrale della progressione indipendente dalle ricadute nell’accumulo di disabilità e suggeriscono l’utilità di criteri algoritmici standardizzati per identificare questi pazienti nei registri e negli studi epidemiologici, pur considerando la loro limitata sensibilità rispetto al giudizio clinico.

Guerra T, Lucisano G, Rocca MA, Cocco E, Patti F, De Luca G, Portaccio E, Foschi M, Ferraro D, Pozzilli C, Romano S, Annovazzi P, Brescia Morra V, Tortorella C, Fantozzi R, Perini P, Coniglio MG, Salemi G, Inglese M, Maniscalco GT, Torri Clerici VLAM, Lugaresi A, Lus G, Colombo E, Granella F, Cavalla P, Di Sapio A, Conte A, Cerqua R, Totaro R, Caputo F, Paolicelli D, Farina A, Mondino MM, Todaro DS, Olivieri N, Amato MP, Filippi M, Trojano M, Iaffaldano P; Italian Multiple Sclerosis and Related Disorders Register (RISM). HerMeS: a registry-based evaluation of the HERCULES criteria for identifying nonrelapsing SPMS. J Neurol. 2026 Mar 9;273(3):193.