Valutazione nel lungo termine della terapia con cladribina: efficacia, sicurezza, sequenze di trattamento oltre il quarto anno

Nello scenario in continua evoluzione delle terapie modificanti il decorso di malattia (DMTs) nella sclerosi multipla (SM), l'avvento dei trattamenti di ricostituzione immunitaria (IRT), somministrati per brevi periodi ma con effetti immunologici sostenuti nel lungo termine, ha offerto al neurologo un ulteriore strumento contro l'accumulo irreversibile di disabilità. La cladribina è un farmaco IRT orale approvato in Italia per il trattamento delle forme recidivanti-remittenti e tipicamente viene prescritto in due cicli di trattamento di due settimane ciascuno, distanziati da un anno. La letteratura scientifica degli ultimi anni ha evidenziato la forte azione antinfiammatoria della terapia, con una soppressione dell'attività clinica e radiologica della malattia per i primi quattro anni, ma l'approccio alla gestione dei pazienti oltre il quinto anno di trattamento rimane incerto e scarsamente caratterizzato nella letteratura. I dati real-world del Registro italiano sclerosi multipla e patologie correlata (RISM) hanno dimostrato negli ultimi anni di essere in grado di affrontare a tutto tondo le domande di ricerca senza risposta nel campo delle malattie demielinizzanti, e di affrontare e risolvere le criticità sfaccettate emergenti dalla pratica clinica quotidiana nel campo della SM. Di conseguenza, lo studio mira a valutare le strategie di trattamento con DMT, dopo due anni di cladribina, impiegate nei centri afferenti al RISM. Lo scopo dello studio è anche quello di analizzare le caratteristiche e i predittori della presenza di attività infiammatoria della SM tra il 1º e il 2º ciclo di trattamento, valutando anche i fattori associati alla perdita dell’assenza di attività di malattia (NEDA) nel corso degli anni dopo lo stop della cladribine. Infine, per indagare i cambiamenti immunologici indotti dal trattamento e le sfide legate alla sicurezza, valuteremo il repertorio linfocitario dei pazienti con RRMS durante e dopo il trattamento, valutando la linfopenia e i fattori associati ad essa, predittivi ma anche prognostici.

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Introduzione e obiettivi Le terapie di ricostituzione immunitaria (immune reconstitution therapies, IRT), come la cladribina, hanno introdotto un nuovo approccio nella gestione della sclerosi multipla recidivante (SMR), permettendo un controllo prolungato della malattia attraverso cicli terapeutici limitati nel tempo. L’accumulo di disabilità, tuttavia, non dipende esclusivamente dalle ricadute, ma anche da fenomeni di progressione indipendente dall’attività di ricaduta (progression independent of relapse activity, PIRA). Lo studio ha utilizzato i dati del Registro Italiano della Sclerosi Multipla e patologie correlate (RISM) per valutare l’efficacia della cladribina nella pratica clinica reale, analizzandone l’impatto sul tasso annualizzato di ricadute (annualized relapse rate, ARR), sugli eventi di PIRA e sulle successive strategie terapeutiche.
Risultati Sono stati analizzati 2.329 pazienti trattati con almeno un ciclo di cladribina, con un’età mediana all’inizio del trattamento di 36,5 anni; il 63,9% aveva completato due cicli terapeutici. Nei due anni successivi all’avvio della cladribina, l’ARR si è ridotto in modo marcato, passando da 0,96 nei due anni precedenti a 0,09, con un beneficio osservato indipendentemente dall’età e dal trattamento precedente. Anche la progressione indipendente dalle ricadute è risultata ridotta: sono stati registrati 133 eventi di PIRA prima del trattamento e 54 dopo l’inizio della cladribina. La riduzione del rischio è apparsa particolarmente evidente nei pazienti più giovani e in quelli precedentemente trattati con terapie ad alta efficacia. Dopo il completamento del trattamento, le terapie più frequentemente utilizzate sono state ocrelizumab, ofatumumab e natalizumab.
Conclusioni I dati real-world del RISM confermano l’efficacia della cladribina nel ridurre significativamente l’attività infiammatoria della malattia e suggeriscono un possibile effetto favorevole anche sui processi di progressione indipendenti dalle ricadute. Questi risultati rafforzano l’interesse per le IRT come strategia in grado di garantire un controllo prolungato della malattia e contribuiscono a una migliore comprensione dei meccanismi alla base dell’accumulo di disabilità nella SM.

Guerra T, Copetti M, Zanetta C, Patti F, Chisari CG, Barbuti E, Portaccio E, Foschi M, Conte A, Ferraro D, Cocco EE, Fantozzi R, Maniscalco GT, Salemi G, Tortorella C, Paolicelli D, Filippi M, Amato MP, Trojano M, Iaffaldano P; Italian Multiple Sclerosis & Related Disorders Register (RISM). The Italian Multiple Sclerosis Register Experience With Cladribine: Impact on Relapses, PIRA, and Treatment Sequencing Strategies Evaluation. Neuroleuroimmunol Neuroinflamm. 2025 Jul;12(4):e200415.